Francis påverkades från början i sitt måleri av abstrakta expressionister som Mark Rothko, Arshile Gorky och Clyfford Still. Han tillbringade 1950-talet i Paris och hade sin första utställning där år 1952. Under sin tid där blev han också bekant med Tachismen. Han tillbringade sedan en tid i Japan, och man har därefter sett en påverkan från zenbuddhismen i hans arbete.
Francis tillbringade en tid i Paris utföra helt monokromatiska verk, men hans mogna verk är i allmänhet stora oljemålningar med sprutade eller stänkte ytor i ljusa kontrasterande färger, med områden av omålad vit duk kvar. Han har målat stora väggmålningar för ”Kunsthalle” i Basel år 1956 – 58 och för Chase Manhattan Bank i New York 1959. I början av 1960-talet började han sin ”Edge”-serie.
Francis återvände till Kalifornien under 1960 och fortsatte måla, främst i Los Angeles, men även i Tokyo där han bodde 1973 – 74. Under de sista tre decennierna av sin karriär gick hans stil mot den storskaliga, ljusa abstrakta expressionismen , som var nära förbunden med Color Field Painting, en stil som uppstått i New York under 1940- och 50-talen.
År 1984 Francis grundade The Lapis Press med målet att producera ovanliga och tidsenliga texter i visuellt övertygande format.
Under det sista året av sitt liv, led han av prostatacancer och var oförmögen att måla med sin högra hand efter ett fall, men i ett slutligt utbrott av energi använde han sin vänstra hand för att slutföra en bländande serie av omkring 150 små målningar innan han dog.
Färglitografi